— Что это за плазматические клетки, вырабатывающие антитела? О них уже знали во времена Мечникова или это более позднее открытие?

Антитела

— Конечно, более позднее. Это достижения новой иммунологии. Шведская исследовательница Астрид Фагреус в 1948 году предположила, что антитела вырабатываются плазматическими клетками. Окончательно это было доказано известным американским иммунологом Альбертом Кунсом всего 20 лет назад, в 1956 году.

— Можно ли плазматическую клетку считать самой главной клеткой иммунной системы, коль скоро она вырабатывает главное специфическое оружие?

— Нет, нельзя. Главные клетки распознаны еще позже.

— Что же это за клетки?

— Это лимфоциты.

Если не учитывать эритроциты, которые переносят кислород, то все остальные клетки крови имеют белый цвет. Их называют лейкоцитами, то есть белыми клетка ми. Из всех белых клеток 30 процентов относятся к лимфоцитам. Лимфоцит в переводе на русский язык означает «клетка лимфы».

Во всех тканях нашего тела, помимо крови, циркулирует лимфа. По лимфатическим сосудам она поступает в лимфатические узлы, а оттуда собирается в один большой сосуд — грудной проток, который впадает в кровяное русло около самого сердца. В лимфе нет эритроцитов. Только лимфоциты.

Ровно триста лет назад, знаменитый голландец Антони Левенгук создал свой «микроскоп». Первыми объектами его наблюдений были капля дождевой воды и капля крови. Он открыл красные кровяные шарики — эритроциты, которые составляют основную массу клеток крови. Не прошло и сотни лет после этого, как были обнаружены белые клетки крови. Их почти в тысячу раз меньше, чем эритроцитов, но все равно очень много. В грамме крови содержится 4—5 миллиардов эритроцитов и 6—8 миллионов лейкоцитов.

Лейкоциты делятся на две главные группы. Клетки первой группы составляют около ²/₃ и характеризуются тем, что имеют не круглые, а сегментированные ядра. У клеток второй группы абсолютно круглые ядра, которые занимают большую часть клетки. Первые являются собственно лейкоцитами, а вторые получили название лимфоцитов.

В конце прошлого столетия Мечников обнаружил, что лейкоциты защищают организм, пожирая чужеродные частицы. В отличие от больших тканевых фагоцитов — макрофагов, он назвал их малыми фагоцитами — микрофагами. А вот чем занимаются лимфоциты, стало известно всего 15 лет назад.

Как легко мы перелистываем историю! Триста лет назад открыты первые клетки крови — красные, двести лет назад — лейкоциты, сто лет назад — лимфоциты. Упорный труд, поиски, изобретательность, споры, десять поколений исследователей! А у нас полстраницы печатного текста.

Осмотр

Два миллиона лимфоцитов в каждом грамме крови. Чем они заняты? Этот вопрос задавали себе сотни исследователей. Профессор Джеймс Гоуэнс из Оксфорда, сделавший больше всех других, чтобы обнаружить функции этих клеток, приводит слова известного патолога Арнольда Рича: «Лимфоциты — это флегматичные наблюдатели бурной активности фагоцитов». Таким было одно из распространенных воззрений. Действительно, очень маленькие клетки, 6—8 микрон в диаметре, чуть больше собственного ядра (почти одно ядро!), которые не обладают активной подвижностью, но почти всегда скапливаются вокруг воспалительного очага, в котором работают фагоциты, пожирая все инородное или отмирающее.

Было и другое мнение. Лимфоцитам приписывали функцию питания других клеток. Их даже называли трофоцитами — питающими клетками.

Многие считали, что из лимфоцитов возникают всевозможные другие клетки — соединительнотканные, печеночные, легочные и т. д. «Старая литература, — пишет Гоуэнс, — наполнена противоречивыми доказательствами того, что малые лимфоциты могут превращаться в эритроциты, гранулоциты, моноциты, фибробласты, плазматические клетки и т. д. Один циник как–то заметил, что все клетки, за исключением клеток нервной системы, в то или иное время рассматривались как производные лимфоцитов!»

Лимфоцит действительно таинственная клетка, коль скоро ему удалось сохранить свою тайну перед прозорливостью науки вплоть до 60–х годов XX столетия! В начале 69–х годов появились бесспорные доказательства того, что все специфические реакции иммунитета — выработку антител, отторжение пересаженных тканей или органов, противовирусную защиту — осуществляют лимфоциты.

Разберем это на примере исследований Джеймса Гоуэнса. В те годы у него в Оксфордском университете была малюсенькая лаборатория. В одной из комнаток со старинными полупрозрачными окнами стоял в центре на столе сконструированный им самим станок. Главная часть станка — цилиндр из плексигласа. В цилиндре хитроумно закреплена крыса. На шее у крысы разрез. Через разрез внутрь тела уходит тоненькая прозрачная трубочка. Из трубочки все время капают маленькие белые капли.

Доктор Гоуэнс ввел трубку в главный лимфатический сосуд — в грудной проток — и выкачивает лимфу. Он оставляет крысу без лимфоцитов. После этого он иммунизирует ее чужеродными клетками — эритроцитами барана. Должны выработаться антитела против бараньих эритроцитов. Он исследует кровь крысы раз, другой, третий… Антител нет! Тогда он берет другую безлимфоцитную крысу и возвращает ей в кровь ее лимфоциты. Иммунизирует и обнаруживает нормальное количество антител.

Значит, без лимфоцитов антитела вырабатываться не могут.

Второе исследование. Гоуэнс облучает крысу рентгеновскими лучами. Многие системы страдают после облучения, иммунная система тоже. Животное не вырабатывает антител. Облученной крысе введены эритроциты барана, антител нет. Другой облученной крысе эритроциты барана введены вместе с лимфоцитами от здоровой крысы, антитела есть.

Значит, с лимфоцитами можно передать в другой организм способность вырабатывать антитела. С лимфоцитами переносится и память об антигене. Если эти клетки взять от животного, которого уже иммунизировали эритроцитами барана раньше, то в облученном животном они обеспечат выработку большего количества антител. Так, как если бы мы его иммунизировали повторно.

Третье исследование касается механизма отторжения пересаженных чужеродных тканей. К началу 60–х годов было хорошо известно, что первая пересадка кожи иммунизирует организм и повторный лоскут отторгается вдвое быстрее первого. Но почему? Думали, что это работа антител. Однако сыворотка крови от такого животного, содержащая антитела, если ее ввести другому животному, не ускоряет отторжения пересаженной кожи. А вот лимфоциты ускоряют. Причем точно в два раза.

Значит, это лимфоциты занимаются отторжением пересаженных чужеродных тканей! Без помощи антител. Сами, своими «руками». Такие лимфоциты, которые после первого контакта с чужеродным антигеном специально нацелены против него, стали называть сенсибилизированными лимфоцитами. Они да антитела — вот два главных типа оружия иммунитета.

— Как устроены молекулы антител? Это, наверное, белки, которые циркулируют в крови.

— Да, это самые крупные белковые молекулы кровяной сыворотки — гамма–глобулины. Поскольку все гамма–глобулины — антитела, их теперь называют иммуноглобулинами.

— Сколько же разных иммуноглобулинов плавает в крови?

— Много. По приблизительным подсчетам, около десяти тысяч. Около одного процента массы крови приходится на иммуноглобулины. Иначе говоря, в литре крови 10 граммов антител.

— Сколько же это молекул?

— Очень много. Цифра астрономическая. Что–то вроде 5x10 ²⁰ (500 000 000 000 000 000 000), и каждая из них может соединиться с каким–то чужеродным веществом и обезвредить его.

Расшифровать устройство молекулы иммуноглобулина удалось благодаря работам двух исследователей — Роднея Портера в Оксфорде и Джералда Эдельмана в Нью–Йорке. Первые результаты были опубликованы в 1959 году. К 1965 году в общих чертах структура молекулы была расшифрована. К 1970–му иммунологи знали не только план строения, но и последовательность укладки «кирпичей» (аминокислот, из которых построена любая белковая молекула). В 1972 году Портер и Эдельман были удостоены Нобелевской премии.

Работа в поте лица

Примерный ход событий таков. В 1958 году Портер обработал выделенный из крови чистый иммуноглобулин папаином. Его получают из растений. Папаин относится к ферментам, разрушающим белки. Он способен разрезать белковые молекулы поперек.

В это же самое время на другом берегу Атлантического океана, как говорят в науке, «одновременно и независимо» Эдельман обработал выделенные из крови молекулы иммуноглобулинов 6–меркаптоэтанолом. Этот химический реагент обладает способностью разрезать молекулы белков вдоль. (Папаин пилит белковые стволы на дрова, а 6–меркаптоэтанол — на доски.)

Здесь следует немного отвлечься от антител, чтобы вспомнить, как вообще построены белки, что лежит в их основе.

Основой строения всех белков служат пептидные цепи. Белок может быть составлен из нескольких цепей, расположенных последовательно или параллельно друг другу. Каждая цепь, как из звеньев, образована из аминокислот. Вот, например, кусочек пептидной цепи инсулина — одного из хорошо изученных белков, при недостатке которого развивается тяжелая болезнь диабет: цистеин—аланин—серин—валин—цистеин. Полипептидные цепи, составленные из разных сочетаний 20 аминокислот, образуют все многообразие белков на нашей планете.

Аминокислоты соединены в цепи пептидов через атомы углерода и азота. Эти связи носят название пептидных. Именно их разрывает папаин. Конечно, не все сразу. В первую очередь в наиболее доступных участках белковой молекулы.

Если пептидные цепи, составляющие молекулу белка, расположены в виде двух нитей параллельно друг другу, то они соединяются между собой через два атома серы. Эти связи называются дисульфидными. Их разрушает 6–меркаптоэтанол. В результате этого белковая молекула, если она составлена из параллельных пептидных цепей, разрезается вдоль.

Итак, Портер рассек молекулу антитела поперек, а Эдельман вдоль.

Молекулярный вес целой молекулы был чуть больше 150 тысяч. После поперечного разрезания возникли три фрагмента с молекулярным весом около 50 тысяч каждый. Портер получил три фрагмента примерно равной величины. Он обозначил их I, II и III. Величина их была почти равна, но свойства…

Фрагменты I и II оказались тождественными друг другу. Каждый из них обладал главным качеством антитела — мог соединяться с антигеном, с той чужеродной субстанцией, против которой направлено данное антитело. Фрагмент III этим качеством не обладал.

Эдельман получил четыре фрагмента, вернее, четыре цепи, так как он разделил белковую молекулу на пептидные цепи. Две цепи, тождественные между собой, имели молекулярный вес примерно 25 тысяч. Он их назвал L–цепи (от слова light — легкий). Две другие, тоже тождественные между собой, имели вес 50 тысяч. Он их назвал Н–цепи (от слова heavy — тяжелый). (Следует заметить, если одна пептидная цепь в два раза тяжелее другой, это значит, что она в два раза длиннее.) Ни одна из этих цепей основным качеством антитела — способностью связывать антиген — не обладала. Однако если воссоединить вновь L–цепь и Н–цепь, то у образовавшейся структуры, представляющей половину молекулы, это качество восстанавливалось.

Вот так перед исследователями возникла задачка на сообразительность.

Дано: если разрезать молекулу поперек, возникает три части. Обозначим молекулярный вес в тысячах внизу символа, а антительную активность — звездочкой вверху символа. Получим формулу строения антитела: АТ₁₅₀ = I₅₀^* + II₅₀^* + III₅₀.

Если разрезать вдоль, возникает четыре части со своей формулой: АТ₁₅₀ = 2L₂₅ +2Н₅₀ = (L₂₅ + Н₅₀) * + (L₂₅ + Н₅₀)*.

Требуется: определить пространственную структуру расположения пептидных цепей в молекуле и локализацию активных центров, то есть участков, определяющих главное качество — способность соединяться с антигеном.

Еще упрощаем задачу: из двух длинных и двух коротких цепочек сложить фигуру, которая бы при поперечном разрезе давала три равновеликих фрагмента. Два из них несут специфические антигенсвязывающие участки, составленные из длинной и короткой цепей.

Получится конструкция, похожая на заглавную букву «игрек» латинского шрифта ?, что–то вроде нашей мальчишеской рогатки. Места, к которым привязывается резинка, и есть активные центры. Две стороны «рогатины» — это и есть портеровские фрагменты I и II. «Рукоятка» — фрагмент III. Папаин рассекает конструкцию на три фрагмента как раз в месте разветвления.

Две длинные цепи, располагаясь рядом друг с другом, формируют «рукоятку», а в месте разветвления расходятся, образуя внутренние стороны «рогатины». Короткие цепи примыкают к длинным после развилки, формируя наружные стороны «рогатины». Концы ее, состоящие из окончаний обоих типов цепей, определяют специфичность молекулы. В итоге каждое антитело имеет два активных центра. Как двумя руками связывает оно чужеродные антигенные частицы, делая их неактивными, нерастворимыми, неспособными оказывать вредное организму действие.

Такая конструкция построена не только на основе логических рассуждений. Она подтверждена специальными физико–химическими методами. Наконец, ее увидели в электронном микроскопе. Молекула антитела действительно выглядит так:

Молекула антитела

Некоторые молекулы антител соединяются своими «рукоятками» по две. Тогда они называются димерами. Они имеют, таким образом, сразу четыре активных центра для связывания антигена. Так ведут себя иммуноглобулины класса А. Другие молекулы объединяются по пять (пентамеры), образуя картину звезды с десятью активными центрами, смотрящими наружу. Это иммуноглобулины класса М. Но большинство антител относятся к обычному, мономерному («моно» — значит «один») типу. Их называют иммуноглобулинами класса Г.

К 1970 году структура антител была понята не только в общих чертах. Было выяснено, сколько аминокислот в каждой из четырех пептидных цепей.

Легкие цепи человеческих иммуноглобулинов оказались составленными из 214 аминокислот каждая, а тяжелые из 428. Молекула антитела наиболее распространенного класса Г сложена из 1284 аминокислот. Но не все они формируют каждый из двух активных центров молекулы. Специфические участки, которыми молекула распознает чуждый антиген и связывает его, образованы не более чем десятками аминокислот. Однако, чтобы построить их пространственно правильно, работают по 107 первых аминокислот каждой из четырех цепей. Они расположены на концах «рогатины». Участки цепей, составленные из них, называются вариабельными, потому что аминокислотная последовательность в этих участках в разных молекулах варьирует. У каждого антитела своя последовательность.

— А как сенсибилизированные лимфоциты узнают чуждые антигены? У них тоже есть специфические активные центры?

— Вы имеете в виду второй тип иммунного реагирования?

— Да, то, что выше было названо клеточной формой иммунного ответа.

Роберт Кох, немецкий бактериолог, один из преуспевших «охотников за микробами», в 1882 году открыл возбудителя туберкулеза. До сих пор эту бациллу называют палочкой Коха.

Конечно же, он попытался найти способ лечения туберкулеза. Двигаясь по стопам великого Пастера, Кох длительно культивировал открытую им палочку в питательном бульоне. Через 6—8 недель, когда культура состарилась, он профильтровал ее через фильтр, не пропускающий микроорганизмы. Получилась прозрачная жидкость, которую Кох назвал туберкулином. Из лечения ничего не вышло, но кое–что весьма важное получилось.

Лимфоциты

Если туберкулин ввести подкожно или внутрикожно здоровому человеку, то, кроме легкого временного покраснения, ничего не произойдет. Но если то же самое сделать больному туберкулезом, через 6 часов краснота начнет возрастать, через сутки возникнет уплотнение, через двое оно увеличится, и дело может дойти до изъязвления. Ни на что другое человек, зараженный туберкулезом, так не реагирует. Только на туберкулин.

Кому в детстве не ставили реакцию Пирке, чтобы определить, нет ли у него туберкулезной инфекции? Это и есть кожная проба с туберкулином. Только венский профессор Клеменс Пирке в 1907 году заметил, что туберкулин не обязательно вводить шприцем в кожу, а можно втереть в маленькую царапину. Это совсем не больно.

Реакция строго специфическая, как и все в иммунологии. Ее назвали реакцией повышенной чувствительности замедленного типа. Она не связана с антителами. Антител против туберкулина вообще нет.

Почти 70 лет не могли объяснить природу туберкулиновой реакции. Знали только, что в место введения фильтрата туберкулезных палочек устремляются лимфоциты. Это они формируют воспаление. За их счет возникает уплотнение. Они как бы не дают туберкулину распространиться по всему организму. Но так ведут себя только лимфоциты от человека или животного, зараженного туберкулезом, то есть уже проконтактировавшего с чужеродными антигенами этого микроба, уже включившего свою иммунную систему для специфического сопротивления.

В 60–х годах нашего столетия разобрались в сути туберкулиновой и других подобных ей реакций. Аналогичные пробы ставят при бруцеллезе (реакция на бруцеллин). Такие же пробы оказались положительными и при пересадке чужеродных органов или тканей. Например, если человек А отторг первый трансплантат, например кусочек кожи, взятый от человека Б, то у него появляется положительная реакция повышенной чувствительности замедленного (туберкулинового) типа. Только не на туберкулин или бруцеллин, а на фильтрат из кожи человека Б. Именно Б! Ни В, ни Г, а только Б.

Такова специфичность иммунного ответа.

А дальше следует вспомнить один из описанных выше экспериментов доктора Гоуэнса в Оксфорде. Реакции повышенной чувствительности замедленного типа можно перенести в другой организм, если ввести ему лимфоциты от первого. Сенсибилизированные лимфоциты осуществляют клеточную форму иммунного ответа, именуемую реакцией повышенной чувствительности замедленного типа. Лимфоцит не только зачинатель этого типа реагирования, но и эффектор (исполнитель).

На поверхности сенсибилизированных лимфоцитов выявлены специфические рецепторы, которые, подобно антителам, обнаруживают чужеродный антиген и соединяются с ним. Таким образом, лимфоцит как бы впивается в чужеродный объект — микроб, пересаженную или раковую клетку. В отличие от антител он не только удерживает и связывает ее. Он выделяет ферменты, которые растворяют ее. Если нужно, на чуждую клетку набрасываются несколько — пятьдесят, сто лимфоцитов. И гибнут, чтобы выделилось как можно больше смертоносных для врага ферментов, но уничтожают и его. Рецепторы лимфоцитов демонстрируют великую мудрость природы в умении использовать единый план строения для разных объектов. Эти рецепторы — молекулы иммуноглобулинов. Уже знакомые нам «рогатки», которые как бы воткнуты своими «рукоятками» в поверхность лимфоцита. Только это не приплывшие с кровью антитела. Нет, к гуморальному иммунному ответу они не имеют отношения. Рецепторы вырабатываются самими лимфоцитами. Они часть их тела. Часть тела специализированных клеток, которые служат эффекторами, исполнителями второго — клеточного — типа иммунного ответа.

Поскольку лимфоциты, вооруженные рецепторами против тех или иных чужеродных клеток, способны убивать эти клетки, их назвали лимфоцитами–киллерами. Killer по–английски значит убийца. Лимфоцит–убийца. Это тяжело звучит по–русски. И в научных статьях почти никогда этот термин не переводят. Пишут, не меняя термина: «Доказано, что иммунный ответ клеточного типа характеризуется накоплением лимфоцитов–киллеров». Или: «Исследовали происхождение лимфоцитов–киллеров».

— Я слышал, будто в человеческом теле открыли новый орган, о котором раньше не знали. Возможно ли это в наши дни?

— А почему вы думаете, что невозможно?

— Потому что в анатомии, как в географии, все давно открыто. Первые сочинения по анатомии с описанием наружных и внутренних органов человеческого тела датированы V веком до нашей эры. Тысячи лет анатомы изучают человеческое тело. Все органы давно известны.

— И тем не менее это возможно.

— Каким образом?

— Ну хотя бы таким, что в одном органе на самом деле может оказаться два.

Бытовал в медицине прошлого века интересный метод диагностики, определения болезни, которой страдает тот или иной человек. Называется этот метод «diagnosis ex juvantibus», диагностика посредством лечения. Когда другого выхода нет, пользуются этим методом и сейчас.

Болен человек, а чем, неясно. Анализов сотня, а диагноза нет. Что делать? Врач высказывает предположение: у пациента нехватка витамина А. Назначает этот витамин… Болезнь не проходит. Ошибся. Делает второе предположение: туберкулез. Назначает противотуберкулезное лечение. Помогло! Диагноз правильный.

Где и что болит

По такому принципу и функции органов определяли. И сейчас узнают. Опыты, конечно, на животных ставят. Удалят щитовидную железу и наблюдают. Обмен веществ снижается, развиваются отеки. Значит, щитовидная железа регулирует обмен веществ и водный обмен. Удалят паращитовидные железы, маленькие «горошины» около щитовидной железы, в крови падает уровень кальция, а без него наступают судороги. Значит, обмен кальция контролируют эти «горошины».

Заключения, однако, следует делать аккуратно, чтобы не получилось как в анекдоте:

— Где у таракана уши?

— В ногах.

— Как доказали?

— Он убегал от крика, а когда ноги оторвали, убегать перестал, сколько ни кричали.

У каждого органа своя функция, своя забота. Сердце перекачивает кровь. Легкие усваивают кислород. Глаза глядят. Уши слушают. Но бывает и не так.

Давайте вспомним. Из желудка пища попадает в двенадцатиперстную кишку. Она совсем небольшая, двенадцать перстов, но очень важная. В нее, как ручьи, впадают протоки из двух органов. Справа — желчный проток из печени. Слева — проток из поджелудочной железы. Несет он пищеварительные соки, содержащие в основном ферменты для переваривания белков. Ферменты желчи переваривают жиры.

Съел человек кусок мяса, открылись протоки, печеночные ферменты занялись жиром, а ферменты поджелудочной железы — белками. Так и думали многие годы, что поджелудочная железа имеет одну заботу: вырабатывать пищеварительный сок и отправлять его по своему протоку в двенадцатиперстную кишку. До 1889 года. А в 1889 году немецкие исследователи Оскар Минковский и Иоганн Меринг положили на операционный стол собаку и удалили поджелудочную железу. На следующий день в крови оперированного животного появилось избыточное количество сахара. Потом его уровень повысился, потом еще… Развилось состояние, подобное болезни человека, именуемой диабетом. Через две недели собака погибла.

Не сразу, конечно, сделали вывод о том, что в поджелудочной железе расположен специальный аппарат, регулирующий уровень сахара в крови. Если бы после опытов 1889 года это признали, то уподобились бы открывателям ушей у таракана. Мало ли почему подскочил уровень сахара и наступила смерть. Может быть, именно потому, что в двенадцатиперстную кишку перестал поступать пищеварительный сок. Или из–за тяжелой хирургической травмы: операция по удалению поджелудочной железы очень тяжелая.

Для доказательства удалили почти всю железу вместе с протоком. В теле собаки оставался маленький краешек органа, его 1/8 часть. Диабет не развивался. Но стоило изъять этот кусочек уже без тяжелой операции, наступала болезнь и смерть. Значит, в проток, идущий к двенадцатиперстной кишке, поступают пищеварительные соки, а в кровь, минуя проток, что–то еще более важное. Русский исследователь Леонид Васильевич Соболев в 1900 году придумал остроумную операцию. Он перевязал проток. Железа раздулась и погибла. Она перестала вырабатывать пищеварительный сок. Клетки разрушились и рассосались. Но не все. Островки особых клеток, располагавшихся между тонкими ходами, из которых формируется проток, не погибли, а, наоборот, получив «жизненное пространство», разрослись.

Эти скопления клеток были описаны в 1869 году Паулем Лангергансом и называются с тех пор «островками Лангерганса». Соболев предположил, что именно они вырабатывают не пищеварительный сок, а гормон, контролирующий уровень сахара в крови.

Так и оказалось. Через несколько лет именно из этих островков, увеличенных посредством перевязки протока, был выделен инсулин.

В учебниках теперь пишут: «Поджелудочная железа анатомически едина, однако в действительности здесь имеются два совершенно разных органа: один — пищеварительная железа с весьма активной внешней секрецией, другой — железа внутренней секреции».

Вот так открыли в свое время новый орган внутри старого. Открыли инсулярный аппарат, вырабатывающий важнейший для жизни гормон — инсулин. Расстроится функция этого органа, расположенного в поджелудочной железе, не пищеварение страдает. Развивается тяжелая болезнь — диабет.

— Эдак мы далеко зайдем. Начнем считать открытием нового органа, если ученые опишут неизвестную функцию ранее известного органа.

— Что значит далеко зайдем? Чем дальше, тем лучше. Если бы открыли функцию аппендикса, то можно было бы считать, что открыли новый орган.

— А действительно, для чего аппендикс?

— Да уж, конечно, не для того, чтобы люди болели аппендицитом и давали работу хирургам.

— Но ведь после его удаления никаких расстройств не бывает. Значит, у него нет какой–либо уникальной функции.

— Вот так и про тимус думали.

Рассказ про тимус надо начинать с Австралии. 1960 год. Мельбурн. Институт медицинских исследований имени Вальтера и Элизы Холл. Институт, который в течение нескольких лет приобрел мировую известность. В последующие годы его известность будет возрастать. Открытия в области иммунологии, совершаемые в Холл–институте, будут удивлять мир. Но уже в 1960 году к институту приковано внимание. Не только его директор — нобелевский лауреат за иммунологию Фрэнк Бернет, но и его ученики, начинающие исследователи Густав Носсал и Джек Миллер уже заявили о себе. Через несколько лет они станут очень известны. Носсал займет пост директора Холл–института. Ему будет посвящена не одна страница книги. Заведующим крупнейшим отделом этого института станет Миллер. Но о его работах уже сейчас необходимо рассказать.

Тимус

В 1960 году Джек Миллер был направлен в Лондонский национальный институт медицинских исследований, чтобы заняться выяснением роли тимуса в иммунитете.

Почему тимуса, а не печени? Были ли какие–нибудь предпосылки, чтобы ставить такую цель?

Сейчас этот вопрос звучит наивно. Все знают, что тимус — центральный орган иммунной системы. Но в 1960 году о тимусе было известно совсем немного. Знали, что этот небольшой орган расположен в самой нижней части шеи, сразу же за грудиной; что он имеет форму двухконечной вилки, почему и называется по–русски вилочковой железой; что эта железа почти полностью атрофируется у взрослых, хотя у новорожденных она довольно большая.

Вес тимуса новорожденного ребенка — 15 граммов. Если младенец весит три килограмма, то тимус составляет 0,5 процента, у 40–летнего человека вес тимической ткани не превышает 3 граммов, то есть 0,005 процента веса тела. В 100 раз меньше! Его фактически нет. А иммунитет есть. И сорокалетние, пожалуй, наиболее устойчивы против всякой микробной нечисти.

Так что предпосылки скорее были против значения тимуса в работе иммунной системы. Но были и «за». Правда, теперь задним числом все видят эти предпосылки. А тогда их разглядел только Бернет.

В начале 1960 года он зашел в лабораторную комнату к Джеку Миллеру.

— У меня к вам просьба. Покопайтесь в литературе и подберите аргументы за и против того, что тимус играет роль в иммунитете. Если эти аргументы покажутся вам существенными, продумайте наиболее эффективный экспериментальный подход для подтверждения или опровержения идеи.

— Как скоро это нужно сделать? Я ведь через две недели еду в Лондон на стажировку, и у меня куча всяких срочных дел.

— А вы оставьте все дела. Я хочу, чтобы вашей темой во время стажировки была проверка «тимусной версии».

Через неделю Миллер выложил главные аргументы.

За:

1. Большинство тимоцитов, клеток тимуса, внешне ничем не отличаются от лимфоцитов — клеток лимфатических узлов. Эти последние являются главной фигурой иммунитета.

2. При развитии организма клетки, подобные лимфоцитам, раньше всего, еще до рождения, появляются в тимусе, а уже потом в лимфатических узлах, селезенке и в крови.

Против:

1. У взрослых тимус атрофируется и замещается жировой тканью.

2. Удаление тимуса не приводит ни к каким осложнениям, по крайней мере в ближайшие месяцы после операции.

— У кого удаляли тимус? — спросил Бернет.

— У взрослых, — заулыбался Миллер и добавил: — Для проверки версии тимус надо удалять у новорожденных.

Им обоим было все понятно. Такой путь прямо вытекал из бернетовской теории иммунитета. По этой теории иммунитет созревает лишь после рождения. Может быть, у новорожденных этот орган большой потому, что запускает всю систему?

Еще через неделю Миллер уехал в Лондон.

Первые же опыты по удалению тимуса у новорожденных мышат подтвердили «тимусную версию».

После тимэктомии, так называется операция по удалению этого органа, мышата остаются иммунологически неполноценными до самой смерти, которая наступает через 2—3 месяца. Они отстают в росте, у них постоянно воспалена кожа, нескончаемые поносы, чувствительность к инфекциям повышена. Антитела вырабатываются плохо. Лимфоцитов в крови почти нет. Иммунитет так подавлен, что чужеродная кожа, пересаженная от других мышей и даже от крыс, не отторгается.

Если таким иммундефицитным мышам пересадить тимус или ввести в кровь тимические клетки, все нормализуется. Значит, действительно тимус необходим, чтобы запустить работу иммунной системы.

В 1961 году в журнале «Ланцет» появилась первая публикация Джека Миллера о тимусе. Статья называлась «Иммунологическая функция тимуса».

Так был открыт центральный орган иммунитета. Им оказалась давно известная анатомам вилочковая железа с латинским названием «тимус». Только раньше никто не знал, что делает в организме тимус. Теперь знают: без него не могут начать работать лимфоциты, которые расселены по всем лимфатическим узлам, в селезенке, циркулируют в крови, чтобы узнавать и уничтожать чужеродные клетки.

Произошло ли открытие нового органа? По–моему, да.

— А все–таки, неужели все органы уже известны и остается искать лишь их новые функции? Неужели в человеческом теле нет неизвестных земель?

— Есть, не печальтесь. Даже знают, что он делает, этот орган, какие клетки вырабатывает, чем занимаются эти клетки и где живут. Но где сам орган, неизвестно.

— Значит, его еще предстоит открыть? Когда же это произойдет?

Когда–то мелвилловский капитан Ахав, смельчак и фанатик, бороздивший волны в поисках своей судьбы — белого кита Моби Дика, вышел на палубу и прибил на грот золотой дублон.

— Этот дублон достанется тому, кто первый увидит Моби Дика. — И сам день и ночь сидел в бочке, привязанной на верхушке мачты, высматривал белого кита.

Моби Диком Миллера стал секрет, с помощью которого тимус включает иммунную систему.

Мореплаватели

Как он это делает?

Возможны, по меньшей мере, три способа. Возможны, следовательно, три гипотезы. Гуморальная (то есть жидкостная) гипотеза: тимус выделяет некое циркулирующее в крови вещество, гормон; это вещество обеспечивает созревание лимфоидной ткани в организме. Гипотеза выселения: из тимуса выходят и расселяются по всему телу лимфоциты. Наконец, гипотеза обучения: в тимус постоянно приходят клетки, не компетентные в иммунных делах, а выходят компетентные. В научной литературе их так и называют «иммунокомпетентные лимфоциты».

Так вот, Миллер, а вслед за ним и многие другие занялись поисками Моби Дика. Уже спорят, кто первый его увидел. Рассказ об этом споре впереди. Золотой дублон пока висит и, может быть, ждет тебя, читатель.

Надо сказать, что искатели Моби Дика весьма скоро обратили внимание на один факт и в связи с этим вспомнили другой.

Замеченный факт состоит в следующем: после удаления тимуса у мышат из лимфатических узлов и селезенки исчезают самые главные клетки — лимфоциты. Иммунитет не имеет голоса. Однако не все формы иммунного реагирования в одинаковой мере лишены его.

Чужеродные трансплантаты не отторгаются. А их отторжение, как уже было сказано, зависит от накопления активированных лимфоцитов, которые уничтожают чужеродных пришельцев. Иначе говоря, активированные клетки выполняют работу сами. С этим вариантом иммунитета мы уже встречались. Он называется клеточным. Его солдаты — лимфоциты–киллеры. Клеточный иммунитет у тимэктомированных животных молчит полностью.

Другая форма ответа на чужеродные субстанции — выработка антител, вы помните, носит название гуморального иммунитета. Эта форма молчит не полностью. На одни чужеродные антигены выработка антител отменяется, на другие нет.

Может быть, тимус не все определяет? Вот тут–то и вспомнили другой факт. Факт, известный за 5—6 лет до миллеровских опытов, описанный ветеринарными врачами во главе с доктором Чангом в 1956 году. Они работали в США в штате Висконсин и изучали развитие цыплят с удаленной сумкой Фабрициуса.

Сумка, описанная в XVIII веке Иеронимом Фабрициусом, представляет собой нечто подобное человеческому аппендиксу, слепому отростку кишечника. Только аппендикс располагается в середине кишечника, а фабрициева сумка в самом конце. Этот орган (по–латыни Bursa Fabricius — бурса Фабрициуса) обнаружен только у птиц.

И что же?

Группа Чанга показала, что удаление бурсы у только что вылупившихся цыплят делает их неспособными вырабатывать антитела.

Вот это и вспомнили иммунологические ахавы. Как же так, почему подавляется иммунный ответ у этих цыплят? Ведь их тимус на месте. И взялись за цыплят!

В 1963 году и австралийцы и американцы опубликовали дюжину работ в трудах Конференции по тимусу. Конференция эта была организована Робертом Гудом — известным детским врачом и иммунологом Соединенных Штатов. Я говорю об этом потому, что через несколько абзацев о Гуде необходимо будет рассказать. А через десяток страниц еще и еще.

Итак, тимус у цыплят на месте, а гуморальный иммунитет не работает. В чем тут дело? Может быть, это «уши таракана»? Или у птиц не тимус заведует иммунитетом? А может быть, вывод о выключении иммунитета у бурсэктомированных цыплят не совсем точен? Ведь исследователи из штата Висконсин описали только угнетение выработки антител. Но это не весь иммунитет. Это только гуморальная форма иммунного ответа. А клеточная?

После удаления бурсы подопытным цыплятам пересадили чужеродный кожный лоскут. Отторжение чужеродной ткани — дело клеточного иммунитета, а не гуморального. Оно происходит без антител. Если клеточный иммунитет тоже выключен, кожный лоскут не отторгнется. Лоскут пересадили и стали наблюдать. Через 12 дней он отторгся. По этой форме иммунного ответа цыплята без бурсы ведут себя как нормальные.

Другой группе цыплят удаляли тимус. Все наоборот: чужеродная кожа у них не отторгается, а способность вырабатывать антитела сохраняется. Она снижена, неполноценна, но сохраняется.

Вывод бесспорен: тимус контролирует развитие той части лимфоидной системы, которая обеспечивает иммунный ответ клеточного типа; сумка Фабрициуса контролирует деятельность другой составной части иммунной системы — гуморальной, проявляющей себя выработкой антител.

Это у птиц. А как же у млекопитающих и у человека? Ведь у них нет сумки Фабрициуса. Или подобный ей орган где–то спрятался? А может быть, млекопитающие. обходятся без такого органа, который контролирует развитие системы гуморального ответа? Может быть, все запускает тимус и не надо искать орган, выполняющий функцию птичьей бурсы?

Нет, надо. Есть такой орган! Неизвестно где, но есть. Доказал это Роберт Гуд.

Как раз в эти годы детский врач и иммунолог Гуд изучал и старался вылечить детей с врожденными уродствами иммунной системы. И вот что оказалось. Бывают врожденные дефекты, когда полностью воспроизводится картина отсутствия тимуса. Клеточный иммунитет молчит, чужеродные трансплантаты не отторгаются, а выработка антител хоть и снижена, но есть. У таких детей действительно недоразвит тимус, они бестимусные. К счастью, таких уродств немного, один случай на 100 тысяч родившихся.

Другой тип уродства иммунной системы — точная аналогия бурсэктомированных цыплят. Клеточный иммунитет в порядке, но антител эти дети не вырабатывают. Никаких. Нет даже белков, которые могут быть защитными антителами. Гуд так и назвал эту болезнь «агаммаглобулинемия», то есть отсутствие гамма–глобулинов в крови.

Самое главное для нашего рассказа то, что тимус при агаммаглобулинемии нормальный. У этих детей недоразвит или полностью отсутствует какой–то другой орган. Орган, подобный по своей сути сумке Фабрициуса птиц. Но что это за орган, никто не знает. Ясно, что он вырабатывает клетки, которые поселяются в лимфатических узлах и в селезенке, чтобы продуцировать антитела. Но где он?

Аналог сумки Фабрициуса еще предстоит открыть. Когда?

Может быть, завтра.

— Следовательно, иммунная система каждого организма имеет два главных органа, не так ли?

— Так?

— Один, тимус, заведует выработкой лимфоцитов, способных превращаться в киллеры, а второй, сумка Фабрициуса или ее неоткрытый аналог, заведует выработкой лимфоцитов, способных продуцировать антитела. Правильно?

— Да. Почему вы это повторяете?

— Потому что у меня есть вопрос: если тимус заведует клеточным типом иммунного ответа, то почему после его удаления нарушается выработка антител? Почему она снижена, неполноценна?

Именно этот вопрос в течение нескольких лет не давал покоя иммунологам. Именно он не позволял окончательно разделить иммунную систему на две подсистемы. Было ясно, что они существуют, но как–то связаны. А как?..

Науку нередко сравнивают с искусством. Доклад крупнейшего иммуногенетика Жана Доссе на конгрессе трансплантологов в Гааге так и назывался «Наука и искусство».

Действительно, эти два потока человеческой культуры имеют много общего. Наука, как и искусство, может быть классической и прикладной. И то и другое требует жертв, полной отдачи сил, заставляет посвятить себе всю жизнь. И там и там необходимо озарение, чтобы по–новому решить еще не решенную проблему. В обоих случаях многое зависит от метода. Нередко нужно создать совершенно новый метод. И еще необходима образность. В искусстве больше, в науке меньше.

Эксперимент

В науке — точность. Самое главное — точность. Она и отличает науку от искусства. Точность и воспроизводимость. Созданное одним исследователем в любой точке Земли может быть воспроизведено в другой точке на основании описания метода и использованных материалов. В искусстве это невозможно. Образность невоспроизводима. Джоконду не смог бы воспроизвести сам Леонардо да Винчи. Лилии Клода Моне и голубые танцовщицы Эдгара Дега также невоспроизводимы.

В 1970 году в канадском городе Торонто искусствоведами по инициативе ЮНЕСКО был проведен эксперимент. Несколько десятков тысяч жителей получили по десять прекрасно изготовленных больших цветных карт. На каждой были воспроизведены по десять репродукций известных и менее известных художников всех времен и направлений. Там были и картины эпохи Возрождения, и классики голландской школы, и кубисты, и сюрреалисты. Был представлен импрессионизм и абстракционизм. На каждой карте было и то, и другое, и третье. Имена художников и названия картин не указали, чтобы не гипнотизировать известными шедеврами.

Получивший десять карт человек должен был на каждой отметить картину, которая ему больше всего нравится. Каждый отметил десять самых лучших с его точки зрения картин. Получилось несколько сот тысяч ответов. Цифра более чем достаточная для статистики. И как вы думаете, что вышло на первое место? Импрессионизм: Клод Моне, Эдгар Дега, Огюст Ренуар, Анри Матисс, Винсент Ван–Гог и другие.

Образность, подача самого главного в одном сконцентрированном аккорде, столь свойственная импрессионизму, — нередкое качество лучших научных экспериментов, обобщений или теорий.

Японец по происхождению, Таяши Мэйкинодан всю жизнь живет в США. В течение многих лет он работал в биологическом отделе Оук–Риджской национальной лаборатории. Именно там он вместе со своими сотрудниками создал очень плодотворный для иммунологии метод исследования; Называется этот метод культурой клеток ин виво. In vivo в переводе с латыни означает «в живом организме».

До Мэйкинодана знали, широко пользовались и пользуются сейчас культивированием клетки in vitro, то есть а стекле. Некоторые клетки крови, соединительной ткани, почки или раковые могут быть помещены, в питательный раствор, налитый в специальные пробирки, в стекло. Они живут, функционируют и размножаются в культуре ин витро.

Но некоторые клетки не могут жить в пробирке. Питательные растворы, даже самые совершенные, недостаточно хороши для них. Воспроизвести все условия, весь комфорт жизни, который они имеют в омываемых кровью тканях целостного организма, невозможно ни в какой пробирке. К таким клеткам относятся лимфоидные иммунокомпетентные клетки.

Как же их культивировать? Как изучать их жизнь? Нужен какой–то специальный метод. Без такого метода невозможно узнать закономерности их жизни, нельзя сравнить потенции клеток из разных тканей — из селезенки, из лимфатических узлов, из тимуса, из костного мозга.

Мэйкинодан создал такой метод. В качестве пробирки он использовал мышь. Живую мышь со всеми возможностями целостного организма обеспечивать жизнь помещенных в него клеток. А чтобы собственные клетки не работали и не мешали изучать жизнь помещенных в такую «пробирку» клеток, Мэйкодан облучал мышь рентгеновскими лучами. Собственные клетки были убиты, а которые он культивировал (теперь уже в культуре ин виво) — жили, функционировали, размножались.

Их деятельность можно изучать в изолированном виде! Живут и работают только они, никакие другие не мешают.

За десять лет экспериментирования Мэйкинодан и его сотрудники сделали, казалось бы, все, что можно. Все, чтобы узнать особенности функционирования иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела. Они выяснили, что клетки селезенки — самые активные продуценты антител, на втором месте стоят клетки из лимфатических узлов, совсем слабо работают клетки тимуса, а костномозговые вообще не могут синтезировать антитела.

Брали клетки новорожденных животных и описывали особенности их работы. Потом клетки стариков, больных раком. Узнали, сколько иммунокомпетентных клеток в одной селезенке и во всей мыши, как на них действуют различные химические вещества и факторы физической природы. Определили темп их размножения и многое, многое другое.

Казалось бы, выжали, из своего метода все. Поставили, все возможные варианты опытов, которые только могли придумать за 10 лет. И все–таки самое интересное упустили! Упустили то, что сделали, пользуясь их методом, Миллер и Митчел в Австралии в 1968 году.

Опять тот же Джек Миллер, который начал удалять тимус у новорожденных и открыл его центральную роль. По–видимому, постоянно размышляя о роли тимуса и сумки Фабрициуса, о двух типах лимфоцитов, он оказался более подготовленным, чем Мэйкинодан, чтобы поставить решающий эксперимент.

Действительно, трудно понять, почему Мэйкинодан не проделал такой эксперимент, который поставили в Австралии. По–видимому, он был увлечен изучением работы каждого типа клеток в отдельности. Ему ни разу не пришло в голову смешать разные клетки.

Мэйкинодан работал в стиле истинного классицизма, Миллер — в стиле лучшего импрессионизма. Он вместе со своими австралийскими коллегами поступил следующим образом: в культуру ин виво поместили 10 миллионов тимусных клеток и подсчитали количество накопившихся клеток — продуцентов антител. Экспериментаторы знали о невысоких в этом отношении возможностях тимоцитов и не удивились, когда увидели, что накопилось всего 45 антителопродуцентов. Параллельно они поместили в такую же культуру 10 миллионов костномозговых клеток, которые и вовсе не умеют работать. Образовалось всего 22 антитело продуцента. В третьей (главной) группе опыта была смесь клеток тимуса и костного мозга, по 10 миллионов штук каждого типа. В культуре ин виво должно было накопиться 67 антителопродуцентов: 45 за счет тимоцитов и 22 за счет костного мозга.

А их оказалось 1250! Почти в двадцать раз больше, чем ожидалось!

Вот оно что: эти клетки работают только вместе, при тесном контакте. Кооперация клеток при иммунном ответе. Так это и было названо. Или они работают сообща, или одни клетки заставляют работать другие.

Этот вопрос австралийцы решили сами. В следующей же их публикации говорилось, что все антителопродуценты происходят из костномозговых клеток. Тимоциты всего лишь помощники, без непосредственного участия которых костномозговые клетки не включаются в работу.

Прошел год с момента выхода в свет статей Митчела и Миллера. Появилось еще два десятка публикаций. Круг замкнулся. Вся иммунная система организма прорисовалась в виде двух раздельно проживающих, но совместно работающих клеточных систем. Их стали обозначать буквами Т и В.

Ввел в обиход эти символы известный английский профессор, председатель комитета по иммунологическому образованию Международного общества иммунологов Иван Роит. В 1969 году он написал научный обзор о работах по взаимодействию клеток при иммунном ответе. Для удобства громоздкое слово «тимусзависимые» обозначил символом Т, а бурсозависимые — символом В. Символы прижились, и теперь все ими пользуются. Т–клетки, или Т–лимфоциты, своим возникновением обязаны тимусу. В–клетки, или В–лимфоциты, не зависят от тимуса. Они возникают и живут в костном мозге, где Т–клеток нет. В тимусе нет В–клеток, только Т, а в костном мозге только В. Во всех остальных лимфоидных органах (в лимфатических узлах, селезенке и в крови) есть обе популяции. Taм–то, в периферических лимфоидных органах, они встречаются кооперируют и совместно работают. Поэтому, если хочешь восстановить пораженный болезнью иммунитет, позаботься об обеих клеточных системах, о Т–и В–лимфоцитах.

— Как же кооперируют Т–и В–лимфоциты? Что значит их взаимодействие? Они что–то друг другу передают? Эти события относятся, наверное, к молекулярной биологии. Известны ли они?

— Да, в иммунологии несколько молекулярно–биологических проблем: строение молекулы иммуноглобулинов, расшифрованное в своей основе; структура активных («узнающих») центров антител, которую еще предстоит расшифровать; строение рецепторов, которыми лимфоциты узнают чужеродные антигены и посредством которых взаимодействуют друг с другом.

— Последняя проблема, наверное, особенно увлекательна.

— Вы правы.

Взаимодействие клеток для их совместной работы интересует не только иммунологов. Это общебиологическая загадка. И прорыв иммунологов в этом направлении способствовал популярности новой иммунологии, придал ей притягательную силу для специалистов разного профиля и для неспециалистов медиков или биологов. А постановка таких проблем, как поддержание генетической индивидуальности организма, пересадка органов, лечение рака, взаимодействие клеток, вызвала общечеловеческий интерес.

Лимфоцит и антигены

Т–и В–лимфоциты вступают во взаимодействие, только когда в организм проникают чужеродные клетки или вещества–антигены. Эти чужеродные вещества служат сигналом для начала всего иммунного ответа, заканчивающегося превращением В–лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. А взаимодействие клеток и есть самое начало всей цепи событий.

Любопытно, что для полноценного взаимодействия, начала кооперации Т–и В–лимфоцитов, нужна еще третья клетка. Небезызвестный мечниковский макрофаг, о котором раньше думали, что он только пожиратель посторонних частиц. Теория Ильи Ильича Мечникова заиграла новым светом. Оказывается, выработка антител без макрофагов невозможна. Они необходимы при запуске всего процесса взаимодействия Т–и В–лимфоцитов.

Молекулы антигенов очень разные, но у них есть и некоторые общие характеристики. Это обязательно крупные молекулы, или, как их называют, макромолекулы. Действительно, маленькая молекула не может нести на себе признаки работы чужеродной генетической системы. Помимо величины, антигенные молекулы отличаются и тем, что несут специфические группировки атомов, так называемые гаптенные группы. Именно против этих групп нацелены, активные центры антител. Гаптенные группы расположены на несущей части молекулы как на каркасе. Несущая и гаптенная части молекулы антигена являются главными в нашем рассказе.

Т–лимфоциты способны соединяться с несущей частью антигенной молекулы. Это соединение антигена с рецепторами Т–лимфоцита и является первым шагом во всем процессе взаимодействия клеток. Поскольку антигенных молекул много, появляется много оторванных «плавающих» рецепторов с присоединенными к ним антигенами.

Плавающие конструкции выглядят так. Рецептор представляет собой иммуноглобулин, то есть «мальчишескую рогатку». «Рукояткой» он был связан с лимфоцитом, а к двум концам «рогатины» присоединились своими несущими частями антигены. Гаптенные части торчат наружу. Вот такие оторванные «рогатины» с выставленными наружу гаптенными участками чужеродных молекул и плавают.

На сцену выходит макрофаг, имеющий на своей поверхности участки, которые питают особое сродство к оторванному концу «рогатки». «Рогатки» присоединяются к нему и выстраиваются как солдаты, ощетинившиеся наружу гаптенными частями молекул антигенов.

Рецепторы В–лимфоцитов не способны соединяться с несущей частью антигенной молекулы. Они имеют сродство именно к гаптенной ее части. И вот эта щетина «рогатины», выстроившаяся на макрофаге, схлопывается с рецепторами В–лимфоцита. Каждый рецептор соединяется с гаптенной группой. Происходит «короткое замыкание» одновременно через дюжину или сотню контактов. Эта встряска и служит сигналом включения В–лимфоцитов в работу, состоящую в размножении и выделении антител со специфичностью собственных рецепторов, то есть антител против чужеродного антигена.

Только рядом обязательно должен быть Т–лимфоцит с оторванными рецепторами. Без него сигнал не сработает. Для В–лимфоцита нужно подтверждение, и Т–лимфоцит дает его. Химическая природа подтверждения еще неизвестна. Его называют индуктором иммунопоэза, веществом, стимулирующим иммунный ответ у В–лимфоцита, или вторым сигналом, необходимым для начала выработки антител.

Таковы молекулярные события, происходящие между Т–и В–лимфоцитами при участии макрофага. События, необходимые для запуска всего процесса выработки антител.

Для включения клеточного ответа, выражающегося, как вы помните, в накоплении лимфоцитов–киллеров, участия В–лимфоцитов и макрофагов не требуется. Т–лимфоцитам достаточно общения друг с другом и одного сигнала, приходящего от присоединения чужеродного антигена. Они начинают размножаться, число их увеличивается. Их способность узнавать чужестранцев, соединяться с ними и уничтожать усиливается. Возникает армия лимфоцитов–эффекторов.